Образ невесты Подготовка к свадьбе Организация свадьбы Развлечения на свадьбе Поздравления и тосты на свадьбу Свадебные приметы, горосокопы и гадания

Норма онкомаркер специфический са 125 у женщин


Онкомаркер СА 125: норма показателя и расшифровка результатов

Онкологические заболевания поддаются лечению на ранних сроках обнаружения их признаков. Диагностировать патологию помогают разработанные разнообразные способы обследования. Одним из таких приемов является методика лабораторной диагностики, позволяющая протестировать работу внутренних органов человека. Таким способом были выявлены вещества белкового происхождения в жидкостях, производимых организмом (крови или моче), они получили название онкомаркеров, среди них СА 125.

Онкомаркеры и их значение

Здоровые клетки организма в случае появления новообразования выделяют сложные белковые вещества, которые имеют особенность сосредотачиваться на поверхности клеток, даже проникать в кровоток. Это и есть ответ на вопрос, что такое онкомаркеры. То есть, это особые вещества, которые вырабатывает организм при развитии в нем опухолевых клеток. Учеными выявлено примерно две сотни видов таких маркеров, для диагностирования годится всего десятая часть. Среди этого многообразия выделяются маркеры СА 125.

Опухолевые клетки в процессе своей жизнедеятельности порождают такие продукты.

Во время опухолевой инвазии происходит внедрение раковых клеток в соседние здоровые ткани. В этом развитии появляются новые вещества, называемые онкомаркерами.

Их можно выявить в анализе крови, в поджелудочной железе, в бронхах. Однако, присутствие гликопротеина в биологических жидкостях не указывает на 100% онкологию, это может случиться и при других патологиях.

Обнаружение онкомаркеров дает возможность приступить к другим лабораторным и инструментальным исследованиям, чтобы подтвердить предполагаемый диагноз либо его отвергнуть.

Наличие онкомаркеров в анализах не является основанием выставлять раковый диагноз

Что такое онкомаркер СА 125

Маркер СА 125 отличается своей специфичностью, он является продуктом развития онкологического заболевания, активным образом выводит клетки опухоли. При обнаружении этого сложного белкового и полисахаридного соединения можно подозревать онкопатологии яичника в начальный период развития. В нормальных физических условиях во время менструального цикла или развивающейся в начальном триместре беременности в крови может появиться белок. Увеличение этих показателей указывает на изменение тканевой структуры яичников. В таких случаях назначается исследование венозной крови на наличие онкомаркеров. При повышении их концентрации возникает подозрение на течение процесса новообразований яичника. Теперь необходимо дополнительно исследовать организм, только после комплексного обследования появляется возможность определить диагноз. Метастазы поражают оболочку матки, поджелудочную и молочную железы.

Нужно знать, что повышенный уровень маркера может присутствовать у пациентов с перитонитом, перикардитом, образованием кисты яичника, с воспалением плевры, а также воспаления органов малого таза.

Болезнь может протекать по-разному. Степень концентрации СА125 не всегда повышается, 80% историй больных показывают возрастание показателя маркера, остальные случаи попадают в рисковые ситуации.

Как сдавать кровь на онкомаркер СА 125

К сдаче анализа на СА 125 нужно готовиться, но это не сложно сделать. Кровь на исследование сдают утром, натощак. В качестве материала для исследования используется венозная кровь.

Существуют оправданные практикой правила сдачи крови:

  1. Перед сдачей крови женщине лучше отказаться от половых сношений.
  2. Она должна хорошо отдохнуть, воздержаться от приёма лекарственных препаратов.
  3. Исключается употребление спиртных напитков.
  4. Перерыв между едой и сдачей крови должен быть не менее 8часов.
  5. Перед забором крови нельзя курить на протяжении получаса.
  6. Сдавать кровь на анализ СА женщинам можно только на второй или третий день после менструальных выделений.

Перед сдачей, как сдавать анализ, необходимо настроить себя позитивно, выполнить все правила и спокойно ждать результат. Только динамика показаний может дать наиболее достоверную картину.

Анализ на онкомаркеры СА 125осуществляется для диагностирования серьезных аденокарцином яичников, на стадии последующего непрерывного процесса наблюдения эффективности лечения, в случае возобновления болезни или обнаружения метастазов на придатках матки, а также при подозрении на опухоль поджелудочной железы.

Расшифровка результатов

Если есть правила сдачи анализов, то должны быть и правила восприятия результатов исследования крови. Если анализ крови на онкомаркеры СА 125 показал повышение содержания маркера свыше допустимых 35 ед./мл, то по правилам:

  • паниковать не стоит;
  • нужно дополнительно обследоваться для выяснения причин повышения концентрации маркера.

Нередко оказывается, что увеличение показателей связано с другими причинами. Например, стенки внутреннего слоя стенки матки при эндометриозе разрастаются за пределы слоя, и соответственно результат СА 125 показывает повышенные данные. В процентном соотношении реального положения к страшным предположениям (в пользу реалии) составляет:

  • при эндометриозе доходит до 84%;
  • при кистозе яичников – до 75%;
  • при болезненных менструациях (дисменорее) – до 75%;
  • половые инфекции дают повышение до 70%;
  • при перитонитах, плевритах и перикардитах – 70%;
  • цирроз и гепатиты, хронический панкреатит – 70%.
Читайте также:  Низкий гемоглобин: причины, симптомы, последствия, лечение

Расшифровка анализа крови на рассматриваемый маркер должна показать у женщин не более 35 Ед/мл. Заболевания обычно сопровождаются повышением значения показателей маркера до 100 ед./мл, а это значит предельная величина, указывающая на отсутствие онкологии.

Правильно расшифровать данные может только специалист. Дело в том, что нередко результаты получаются ложноположительными. Необходимо делать профессиональное сравнение с другими патологиями с учетом общей совокупности болезненных проявлений.

Норма у женщин показателя СА 125

Организм каждой женщины от природы содержит определенное количество СА. Как правило, это небольшое количество, при сбоях в работе органов может маркер проникать в кровеносную систему. Анализы в период менструации могут показывать незначительные изменения показателей. Это явление – норма у женщин.

Допустимые верхние пределы нормы обнаруживаются в самом начале вынашивания развивающегося плода.

Без патологических изменений норма СА125 должна оставаться в пределах 15 ед/мл. В промежутке между показателями выше нормальных, но ниже значения 35 врач назначает дополнительные исследования на предмет воспалительных процессов в яичниках или доброкачественных опухолей. В случае многократного повышения концентрации пациент должен планомерно пересдать несколько раз анализы для объективной оценки динамического состояния.

Высока вероятность повышенных показаний СА по причине возрастных особенностей женщины. Период климакса меняет многое в женском организме, все процессы протекают по-особому, все это отражается на составе крови. Незначительно повышаются данные во время респираторных заболеваний.

Причины превышения нормы

Если данные выше нормы, то специалисты признают это тревожным фактором, указывающим на вероятность онкологии. Но причины повышения могут содержаться и в заболеваниях в виде:

  • распространенного гинекологического эндометриоза, для которого характерен повышенный рост клеток;
  • специфических проявлений кисты на стенках яичников;
  • цирроза печени;
  • воспалительных процессов в брюшине (перитоните), который тяжело переносится человеком;
  • хронического гепатита;
  • воспаления поджелудочной железы (панкреатита);
  • воспаления в органах дыхания (плеврита).

В число причин можно отнести онкология молочных желез, прямой кишки. Но эти причины не являются закономерностью, показания могут быть не повышены, а держаться в пределах нормы. Статистические данные подтверждают, что высокие показатели бывают у 80 женщин из 100.

Поэтому важность обследования на любой стадии велика. По результатам углубленного всестороннего осмотра имеется возможность с высокой точностью расшифровать все данные обследований, своевременно обнаружить источник повышенной опасности и безотлагательно начать лечение.

Читайте также:  Анализы на гормоны — для чего они нужны и какие виды есть

Болезни сердца иногда тоже исследуются с помощью онкомаркера СА 125.

Уровень онкомаркера при беременности

С наступлением беременности женский организм претерпевает сильные изменения, которые являются фоном для повышения СА. В этот период растущие клетки плода обладают способностью воспроизводить онкомаркеры. В особых ситуациях показатель СА 125 достигает максимума. В таком деликатном состоянии женщине не следует терять самообладание, но полезно сдать необходимые анализы.

Женский организм функционирует по-особому и в климактерическом периоде, она становится уязвимой. Возрастает опасность онкологии. При малейших неизвестных ранее проявлениях нужно обследоваться и продолжить наблюдение за уровнем СА.

Заболевания, при которых врач может назначить анализ на СА 125

Жизнь стремительна, быстротечна, порой некогда разобраться в своих непонятных ощущениях. Люди часто претерпевают физические недомогания, потери веса без всякого приложения усилий или наоборот стремительно вес увеличивается. Порой наспех обращают внимание на изменившийся цвет кожи и многие другие симптомы. Ведь это настоящие симптомы возможных серьезных заболеваний. Тут бы надо обратиться в медицинское учреждение и попытаться узнать СА диагноз.

Одним из коварных заболеваний является эндометриоз, при котором патологически разрастаются клетки тканей матки. Самостоятельно справиться с недугом невозможно. В таких случаях врачи направляют на сдачу анализов, на установление уровня СА 125. Новообразования злокачественного характера опасны для жизни. Распознать доброкачественный опухолевый очаг без анализов на СА нельзя.

Серьезной первопричиной для обращения к доктору является кровотечение, при котором кровь может истекать как наружу, так и внутрь, в полость тела. Контакт с врачом необходим, доверие к врачу не менее важно. По направлению специалиста начинается обследование, посещение лабораторий, кабинетов УЗИ. Исследование результатов дает основание для назначения лечебных процедур. В ходе распознания физиологических ощущений, состояний удается определить диагностику, приблизиться к медицинским прогнозам на исход.

Только специалист по некоторым кратким жалобам пациента, по отдельным признакам может определить симптомы заболевания и приступить к лечению. Предварительное обследование с целью точного определения причины заболевания и способов избавления от него опирается на анализы, изучение которых открывает картину, известную врачевателю.

Онкомаркер рака яичников (СА125)

2476

Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток. Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия. Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете. Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин. Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии); • злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта). У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл). Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения; • после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера); • каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства; • каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия). При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников; • проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза; • современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13)); • прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов; • оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее. В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%. Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный. При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSh2, MSh3, MSH6, PMS1, PMS2. В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11. Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации). Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм. Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).

РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически. Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования. Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы. Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла. Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики. Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора. Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении. Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1). Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций. Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2. Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой. Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков. Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями. Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания. Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей. Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19. Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников. К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось. Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha). Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию. Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ. Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток). Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы. Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ. Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует). Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов. Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева

Page 2

2476

Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток. Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия. Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете. Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин. Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии); • злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта). У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл). Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения; • после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера); • каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства; • каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия). При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников; • проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза; • современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13)); • прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов; • оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее. В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%. Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный. При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSh2, MSh3, MSH6, PMS1, PMS2. В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11. Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации). Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм. Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).

РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически. Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования. Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы. Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла. Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики. Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора. Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении. Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1). Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций. Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2. Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой. Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков. Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями. Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания. Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей. Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19. Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников. К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось. Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha). Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию. Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ. Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток). Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы. Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ. Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует). Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов. Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева

Page 3

2476

Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток. Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия. Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете. Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин. Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии); • злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта). У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл). Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения; • после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера); • каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства; • каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия). При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников; • проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза; • современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13)); • прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов; • оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее. В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%. Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный. При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSh2, MSh3, MSH6, PMS1, PMS2. В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11. Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации). Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм. Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).

РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически. Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования. Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы. Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла. Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики. Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора. Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении. Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1). Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций. Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2. Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой. Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков. Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями. Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания. Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей. Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19. Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников. К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось. Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha). Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию. Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ. Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток). Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы. Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ. Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует). Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов. Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева

Page 4

2476

Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток. Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия. Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете. Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин. Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии); • злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта). У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл). Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения; • после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера); • каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства; • каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия). При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников; • проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза; • современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13)); • прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов; • оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее. В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%. Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный. При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSh2, MSh3, MSH6, PMS1, PMS2. В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11. Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации). Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм. Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).

РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически. Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования. Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы. Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла. Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики. Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора. Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении. Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1). Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций. Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2. Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой. Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков. Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями. Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания. Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей. Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19. Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников. К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось. Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha). Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию. Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ. Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток). Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы. Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ. Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует). Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов. Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева

Page 5

2476

Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток. Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия. Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете. Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин. Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии); • злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта). У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл). Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения; • после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера); • каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства; • каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия). При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников; • проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза; • современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13)); • прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов; • оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее. В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%. Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный. При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSh2, MSh3, MSH6, PMS1, PMS2. В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11. Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации). Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм. Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).

РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически. Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования. Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы. Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла. Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики. Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора. Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении. Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1). Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций. Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2. Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой. Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков. Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями. Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания. Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей. Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19. Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников. К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось. Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha). Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию. Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ. Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток). Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы. Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ. Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует). Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов. Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева

Page 6

2476

Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток. Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия. Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете. Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин. Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии); • злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта). У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл). Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения; • после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера); • каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства; • каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия). При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников; • проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза; • современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13)); • прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов; • оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее. В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%. Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный. При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSh2, MSh3, MSH6, PMS1, PMS2. В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11. Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации). Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм. Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).

РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически. Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования. Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы. Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла. Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики. Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора. Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении. Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1). Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций. Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2. Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой. Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков. Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями. Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания. Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей. Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19. Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников. К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось. Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha). Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию. Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ. Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток). Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы. Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ. Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует). Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов. Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева

Page 7

2476

Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток. Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия. Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете. Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин. Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии); • злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта). У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл). Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения; • после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера); • каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства; • каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия). При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников; • проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза; • современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13)); • прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов; • оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее. В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%. Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный. При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSh2, MSh3, MSH6, PMS1, PMS2. В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11. Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации). Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм. Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).

РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически. Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования. Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы. Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла. Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики. Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора. Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении. Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1). Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций. Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2. Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой. Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков. Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями. Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания. Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей. Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19. Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников. К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось. Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha). Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию. Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ. Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток). Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы. Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ. Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует). Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов. Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева

Page 8

2476

Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток. Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия. Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете. Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин. Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии); • злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта). У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл). Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения; • после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера); • каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства; • каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия). При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников; • проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза; • современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13)); • прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов; • оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее. В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%. Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный. При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSh2, MSh3, MSH6, PMS1, PMS2. В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11. Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации). Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм. Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).

РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически. Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования. Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы. Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла. Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики. Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора. Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении. Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1). Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций. Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2. Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой. Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков. Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями. Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания. Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей. Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19. Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников. К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось. Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha). Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию. Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ. Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток). Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы. Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ. Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует). Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов. Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева

Page 9

2476

Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток. Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия. Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете. Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин. Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии); • злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта). У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл). Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения; • после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера); • каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства; • каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия). При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников; • проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза; • современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13)); • прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов; • оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее. В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%. Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный. При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSh2, MSh3, MSH6, PMS1, PMS2. В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11. Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации). Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм. Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).

РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически. Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования. Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы. Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла. Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики. Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора. Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении. Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1). Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций. Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2. Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой. Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков. Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями. Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания. Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей. Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19. Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников. К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось. Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha). Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию. Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ. Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток). Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы. Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ. Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует). Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов. Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева

Page 10

2476

Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток. Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия. Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете. Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин. Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии); • злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта). У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл). Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения; • после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера); • каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства; • каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия). При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников; • проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза; • современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13)); • прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов; • оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее. В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%. Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный. При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSh2, MSh3, MSH6, PMS1, PMS2. В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11. Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации). Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм. Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).

РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически. Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования. Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы. Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла. Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики. Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора. Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении. Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1). Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций. Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2. Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой. Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков. Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями. Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания. Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей. Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19. Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников. К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось. Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha). Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию. Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ. Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток). Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы. Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ. Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует). Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов. Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева

Page 11

2476

Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток. Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия. Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете. Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин. Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии); • злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта). У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл). Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения; • после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера); • каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства; • каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия). При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников; • проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза; • современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13)); • прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов; • оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее. В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%. Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный. При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSh2, MSh3, MSH6, PMS1, PMS2. В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11. Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации). Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм. Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).

РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически. Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования. Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы. Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла. Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики. Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора. Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении. Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1). Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций. Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2. Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой. Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков. Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями. Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания. Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей. Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19. Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников. К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось. Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha). Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию. Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ. Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток). Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы. Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ. Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует). Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов. Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева

Page 12

2476

Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток. Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия. Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете. Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин. Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии); • злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта). У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл). Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения; • после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера); • каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства; • каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия). При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников; • проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза; • современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13)); • прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов; • оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее. В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%. Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный. При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSh2, MSh3, MSH6, PMS1, PMS2. В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11. Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации). Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм. Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).

РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически. Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования. Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы. Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла. Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики. Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора. Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении. Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1). Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций. Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2. Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой. Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков. Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями. Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания. Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей. Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19. Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников. К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось. Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha). Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию. Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ. Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток). Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы. Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ. Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует). Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов. Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева

Page 13

2476

Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток. Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия. Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете. Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин. Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии); • злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта). У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл). Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения; • после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера); • каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства; • каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия). При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников; • проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза; • современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13)); • прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов; • оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее. В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%. Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный. При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSh2, MSh3, MSH6, PMS1, PMS2. В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11. Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации). Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм. Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).

РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически. Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования. Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы. Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла. Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики. Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора. Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении. Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1). Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций. Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2. Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой. Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков. Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями. Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания. Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей. Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19. Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников. К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось. Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha). Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию. Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ. Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток). Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы. Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ. Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует). Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов. Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева

Page 14

2476

Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток. Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия. Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете. Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин. Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии); • злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта). У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл). Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения; • после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера); • каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства; • каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия). При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников; • проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза; • современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13)); • прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов; • оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее. В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%. Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный. При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSh2, MSh3, MSH6, PMS1, PMS2. В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11. Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации). Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм. Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).

РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически. Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования. Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы. Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла. Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики. Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора. Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении. Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1). Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций. Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2. Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой. Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков. Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями. Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания. Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей. Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19. Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников. К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось. Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha). Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию. Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ. Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток). Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы. Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ. Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует). Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов. Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева

Page 15

2476

Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток. Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия. Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете. Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин. Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии); • злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта). У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл). Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения; • после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера); • каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства; • каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия). При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников; • проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза; • современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13)); • прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов; • оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее. В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%. Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный. При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSh2, MSh3, MSH6, PMS1, PMS2. В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11. Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации). Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм. Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).

РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически. Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования. Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы. Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла. Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики. Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора. Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении. Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1). Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций. Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2. Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой. Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков. Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями. Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания. Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей. Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19. Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников. К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось. Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha). Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию. Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ. Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток). Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы. Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ. Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует). Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов. Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева

ПСА. Онкомаркеры. РЭА. СА 125. Анализ ПСА. Кровь на ПСА. СА 19 9. СА 1

     На начальных стадиях во многих случаях рак излечим. К сожалению, больной обнаруживает

у себя заболевание, чаще всего, когда начальная стадия, самая успешная в плане излечения, уже пройдена. 

Самый простой способ раннего обнаружения рака – это периодически сдавать анализы на онкомаркеры. После 40 лет рекомендуют каждый год-полтора  делать подобный анализ, а при наличии предрасположенности к какому либо виду рака – раз в год, начиная с возраста 30-35 лет.

Онкомаркеры – это специфические вещества,

преимущественно белковой природы,  а так же  связанные с опухолью антигены, гормоны, продукты обмена, ферменты,  продукты  опухолевого распада. Для выявления онкомаркеров исследуют кровь, реже, мочу больного, очень редко - ткань.

Онкомаркеры помогут определить тип опухоли в тех случаях, когда проведение биопсии затруднено  или, вообще, не возможно (например, при опухолях головного мозга). Также онкомаркеры помогут контролировать ход противораковой терапии.

В статье я не указываю количественные показатели уровня онкомаркеров. Дело в том, что различные лаборатории могут  использовать  разные  тест-системы, и поэтому значения онкомаркеров будут отличаться в зависимости от лаборатории. В результатах анализов Вы всегда увидите два значения – Ваше и нормальное. Именно, соотнеся Ваше значение с нормой для конкретной тест-системы,  и следует делать выводы.

На данный момент известно порядка 40 онкомаркеров и этот список постоянно пополняется. Однако, в повседневной практике используются порядка 10 онкомаркеров и их комбинации. Именно на них я и хочу остановиться подробнее.

РАКОВЫЙ ЭМБРИОНАЛЬНЫЙ АНТИГЕН

 

РЭА - раковый эмбриональный антиген - это разновидность белков нормальных тканей, которая у здорового человека в очень малых количествах вырабатывается в клетках некоторых внутренних

органов.

Определение уровня онкомаркера РЭА используется для диагностикинекоторых злокачественных  опухолей, в первую очередь, рака толстой и прямой кишки. При онкологи-ческом процессе содержание РЭА резковозрастает и может достигать очень больших значений. 

Анализ на Раковый эмбриональный антиген применяется для раннейдиагностики, для наблюдения за течением заболевания и для контроля за результатами лечения онкологии. Тест обладает наибольшей чувствительностью при раке толстого кишечника и прямой кишки. Это позволяет использовать его в первичной диагностике этих заболеваний.

Кроме опухоли толстого кишечника и прямой кишки, онкомаркер

РЭА может повышаться при раке желудка, поджелудочной, молочной железы, лёгких, простаты, яичников. При метастазах рака различного происхождения в печень и кости чувствительность метода существенно ниже.

Помимо первичной диагностики рака, тест на раковый эмбриональный антиген

используется для контроля  результатов его лечения. Выявление повышенного уровня РЭА на ранних сроках позволяет вовремя обнаружить рецидив заболевания.

Снижение уровня онкомаркера РЭА  в процессе лечения или по его окончании говорит о положительном результате данной терапии.

Тем не менее,  данный тест не является абсолютно специфичным для опухолей. Онкомаркер РЭА может несколько повышаться при многих заболеваниях внутренних органов воспалительного и иного генеза (происхождения). Например, при доброкачественных новообразования  кишечника, поджелудочной железы, легких, печени,

а также при циррозах печени, хронических гепатитах, панкреатитах, язвенных колитах, болезни Крона, пневмонии, бронхитах, туберкулёзе, эмфиземе, муковисцидозе и аутоиммунных заболеваниях.

Показатель повышается при обострениях заболевания, но при улучшении самочувствия уровень онкомаркера РЭА возвращается к норме. При злокачественном новообразовании

уровень ракового эмбрионального антигена растёт на протяжении всего периода заболевания.

А 19-9

Онкомаркер СА 19-9 вырабатывается  клетками эпителия

желудочно-кишечного тракта. Его уровень повышается у 

больныхс опухолями поджелудочной железы, желудочно-

кишечного тракта. Чем  выше уровень этого онкомаркера, 

тем более поздняя стадия онкозаболевания.  Уровень

СА 19-9 повышен у 75 % больных раком поджелудочной железы.

Его концентрация также увеличивается при раке яичников, раке печени, желудка, желчного пузыря,  желчных протоков, колоректальном раке,  а также незначительно повышается при панкреатите, желчекаменной болезни, циррозе, гепатитах.

Периодические измерения СА 19-9 могут быть полезны во время и после лечения рака поджелудочной железы. По нарастанию или снижению его уровня можно оценивать эффективность проводимого лечения или выявлять рецидивы опухоли.

По статистике  10 % людей не имеют гена, кодирующего антиген СА 19-9, у них генетически отсутствует возможность синтеза СА 19-9. У таких людей анализ на СА 19-9 ничего не покажет. Поэтому анализ на СА 19-9 надо сдавать совместно с  другими онкомаркерами,  хотя бы с онкомаркером РЭА.

CA - 125

Онкомаркер CA - 125 обнаруживается при злокачественных новообразованиях яичников. Наличие данного онкомаркера в кровив очень высоких концентрациях указывает на опухоли яичников,  реже – на опухоли эндометрия, молочной железы, легких, толстого кишечника, поджелудочной железы. 

Анализ на CA - 125 рекомендован женщинам, имеющим наследственную предрасположенность

к злокачественным новообразованиям яичников. Им стоит сдавать такой анализ один раз в год после 30 лет.

Обычно анализ CA - 125 назначают вместе с анализом на раковый эмбриональный антиген (РЭА).

СА 15-3

Онкомаркер СА 15-3 вырабатывается клетками молочной

железы. Уровень этого онкомаркера  повышен у 10% женщин

при ранней стадии опухоли молочной железы и примерно

у 65-70% женщин при поздней стадии этого заболевания, когда уже появились метастазы.  

Тест на СА 15-3 не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью для диагностики ранней стадии рака. Он очень хорошо позволяет контролировать ход лечения  и сигнализирует о  рецидивах опухоли.

Если высокие значения СА 15-3 почти всегда указывают на рак молочной железы, то умеренное превышение нормы для этого онкомаркера  бывает при колоректальном раке, раке лёгких, раке шейки матки, эндометрия, яичников, доброкачественные образования  молочных желёз, гепатите и циррозе печени.

При распространении опухоли из первичного очага высокий уровень СА 15-3, как правило, указывает на метастазы в печени или костях.

Рекомендуется использовать СА 15-3 совместно, хотя бы, с онкомаркером РЭА.

СА72-4

Онкомаркер СА 72-4 реагирует на повышение в плазме крови специфического антигена, продуцируемого злокачественными опухолями железистой ткани (рак яичников, толстой кишки, карцинома желудка).

Производство СА 72-4 увеличивается практически у всех пациентов со злокачественными опухолями железистого генеза.

Повышение СА 72-4  почти в 100% случаев  свидетельствует об опухоли. Однако, для определения, какая именно опухоль, он должен использоваться в комбинации с другими онкомаркерами, прежде всего, с онкомаркером РЭА и СА - 125.

СА 72-4 имеет большое значение для оценки шансов на выживание больных раком желудка.

СА 242

СА 242 вырабатывается клетками эпителия желудочно-

кишечного тракта, обладает очень высокой чувствительностью

и специфичностью к злокачественным образованиям.

Уровень СА 242 повышается практически у всех пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта, особенно при раке поджелудочной железы, толстого кишечника и прямой кишки.

СА 242 позволяет диагностировать  злокачественные новообразования на ранней стадии (особенно, рак поджелудочной железы), а так же дифференцировать злокачественные

и доброкачественные новообразования.

С помощью СА 242 можно за полгода  спрогнозировать рецидив рака прямой кишки и рака кишечника  и начать принимать соответствующие меры.

Крайне рекомендуется использовать СА 242 совместно с онкомаркером РЭА.

АНАЛИЗ ПСА

ПСА – это онкомаркер простаты специфического антигена,

один из компонентов, выделяемых предстательной железой.

Для выявления ПСА сдают анализ на ПСА.

В сыворотке крови ПСА существует в виде нескольких форм.

  • В виде связанного ПСА – находится в химической связи с другим соединением, которое блокирует его ферментную функцию

  • В виде свободного ПСА – пребывает в свободном (несвязанном) состоянии

Совместно они отражают уровень общего ПСА в крови.

Небольшие колебания величины общего ПСА в крови тесно связаны как с изменениями в работе предстательной железы, которые не являются патологией, так и с различными заболеваниями простаты. На уровень ПСА в крови влияют индивидуальные различия в массе простаты: большая простата вырабатывает больше ПСА. Возраст пациента также имеет значение - с возрастом количество ПСА увеличивается.

Общий ПСА умеренно повышается при гипертрофии (аденоме) простаты, острых и хронических воспалительных заболеваниях предстательной железы (простатитах), инфекциях мочевыводящих путей.

Однако, чем выше уровень ПСА в крови, тем с большей уверенностью можно говорить о наличии злокачественного процесса в предстательной железе. При увеличении общей массы опухолевых клеток увеличивается и их доля в производстве ПСА и его уровень все более возрастает.  

Чувствительность показателя ПСА значительно возрастает при одновременном анализе ПСА на общую

и свободную фракцию этого вещества в крови. Доля свободного ПСА в сыворотке крови при раке предстательной железы значительно ниже по сравнению с его уровнем при любом доброкачественном процессе. Маркер ПСА актуален только для мужчин.

Ниже привожу таблицу - какие онкомаркеры необходимо сдавать при  различных подозрениях

на онкопатологию.

Если Вы здоровый человек и среди Ваших кровных родственников нет больных раком, то после 40 лет Вам достаточно  раз в полтора года сдавать 3-4 основных онкомаркера для ранней диагностики рака.

Мужчинам советую сдавать – онкомаркеры РЭА, СА 242, анализ ПСА,

Женщин советую сдавать  - онкомаркеры РЭА, СА 242, СА 15-3.

Врач-онколог

А.В. Рева

Диагностическая значимость СА125 как маркера рака яичников

Авторы: Комлева Е.О. зав. КДЛ ГКОД, Манихас Г.М. д.м.н., главный врач ГКОД, Лисянская А. С. к.м.н., зав. онкогинекологическим отделением ГКОД (Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург)

Резюме:Рак яичников – одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний женского населения Санкт-Петербурга.

Количественное определение уровня СА125 в сыворотке крови является важным элементом скрининга указанной неоплазмы. В статье обсуждается диагностическая значимость соответствующего теста, как в аспекте раннего выявления рака яичников, так и с позиций динамической оценки состояния пациентов.

Ключевые слова:рак яичников, диагностика, скрининг, онкомаркер, опухоль - ассоциированные антигены (СА125, СА19- 9, СА72-4).

Рак яичников (РЯ) стабильно занимает пятое место в числе причин онкологической смертности российских женщин (Моисеенко В.М., 2008), являясь одной из наиболее распространенных опухолей половых органов. Пик заболеваемости регистрируется после 65 лет, а до 10% случаев РЯ наследуется (семейный РЯ). Важно подчеркнуть, что в Петербурге период 1990–2007 гг. характеризует существенное – более чем в 1,6 раза увеличение заболеваемости РЯ (табл. 1).

Таблица 1

Динамика численности больных раком яичника в Санкт-Петербурге (на 100 000 населения)*

Годы наблюдения

1990

1995

2000

2005

2006

2007

Численность больных

50,9

61,1

70,4

79,7

80,1

83,2

*Мерабишвили В.М., 2008

Согласно данным Городского клинического онкологического диспансера (ГКОД) Санкт-Петербурга РЯ принадлежит третье место среди злокачественных опухолей (табл.2). Одновременно эта неоплазия лидирует по уровню распространенности в структуре общей онкологической патологии.

Высокая встречаемость и смертность сочетается при РЯ, с поздней, как правило, выявляемостью опухоли, а также – с отсутствием до конца идентифицированных факторов риска ее развития. Это требует внедрения скрининговых тестов.

Последнее время перспективы обеспечиваемой ими ранней диагностики,*а также мониторинга лечения РЯ, лабораторная медицина оправданно связывает с поиском специфических для данного новообразования биологических соединений. Особое внимание здесь привлекают к себе онкомаркеры (ОМ), в частности,  опухоль - ассоциированные антигены (СА125, СА19-9, СА7 -4 и другие).

____

*Общепризнано, что под ранней диагностикой в клинической онкологии следует понимать обнаружение опухоли, на стадии Т1NОМО. Благодаря этому, при условии адекватно проведенной терапии, удается обеспечить стойкое выздоровление явного большинства пациентов (Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., 2001).

Таблица 2

Распределение больных злокачественными новообразованиями по отдельным локализациям (данные Городского клинического онкологического диспансера СПб)

Локализация опухоли

Годы наблюдения

2005

2006

2007

абсолютное

количество

%

абсолютное

количество

%

абсолютное

количество

%

Молочная железа

3337

17,3

3853

18,2

3987

17,5

Бронхи, легкое

2165

11,2

2638

12,5

2763

12,1

Яичник

2796

14,5

2589

12.3

2543

11,2

Ободочная кишка

1005

5,2

1159

5,5

1588

7,0

Тело матки

1543

8,0

1511

7,2

1386

6,1

Шейка матки

984

5,1

1036

4,9

967

4,2

Желудок

661

3,4

856

4,1

1036

4,5

Общее количество пролеченных больных

19316

21127

22776

Открытый в 1981 г. R. BastСА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый  как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4–5 суток.

Установлено, что СА125 имеет две формы – свободную и мембранносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов –бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников,        а также –  ткани эндометрия.

Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей – бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в  грудном молоке и влагалищном секрете.

Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (табл.3).

Таблица 3

Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови

Квалификационный вариант  уровня

референсный

пограничный (серая зона)

патологический

Аналитический вариант уровня  (Ед/мл)

≤35

>35–65

>65

Уровень СА125 ≤ 35 Ед/мл принято считать референсным или дискриминационным (ДУ), поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин*.

______

*Для радикально оперированных по поводу РЯ больных ДУ снижается до 5 Ед/мл (эффект удаления матки).

Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников = 65 Ед/мл. Таким образом, интервал  >35–65Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) ОМ, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при РЯ, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

– воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый  панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз IIи IIIстадии);

– злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта).

У женщин репродуктивного возраста основным поставщиком  СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний ОМ. Нормальный диапазон последних может достигать 100–300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для Iтриместра в среднем до 85 Ед/мл).

Что касается патологических состояний, подъем (элевация) ОМ может быть связан с проявлением СА125 некоторых свойств положительного белка  острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Клинико-диагностическая лаборатория ГКОД за период 2005-2007 гг. выполнила определение СА125 у 2934 женщин (5833 анализа). Полученные данные представлены в табл. 4.

Таблица 4

Уровень СА125 в сыворотке крови больных различными новообразованиями

яичников (данные Городского клинического онкологического диспансера СПб)

Уровень СА125, Ед/мл

Годы наблюдения

2005

2006

2007

абсолютное

количество

%

абсолютное

количество

%

абсолютное

количество

%

0-35

507

50,5

541

57,5

533

53,9

>35–65

124

12,4

70

7,4

89

9,0

>65–100

60

6,0

45

4,8

81

8,2

>100–250

112

11,1

99

10,5

105

10,6

>250-500

62

6,2

63

6,7

60

6,1

>500–750

11

1,1

11

1,2

20

2,0

>750–1000

19

1,9

22

2,3

21

2,1

>1000–5000

86

8,5

78

8,3

64

6,5

>5000

23

2,3

12

1.3

16

1,6

Всего

1004

941

989

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения РЯ, исследование сыворотки крови проводилось в следующем режиме:

– до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения;

– после завершения указанных лечебных мероприятий ;

– каждые 3 мес. в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства;

– каждые 6 мес. в течение следующего года.

Для больных  РЯ  факт монотонного роста уровня ОМ является доказательством прогрессирования заболевания (табл. 5).

Таблица 5

Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

(Новикова Е.Г., Батталова Г.Ю., 2007)

Клинический диагноз

Уровень онкомаркеров, Ед/мл

СА125

Р < 0,01

СА 19-9

Р < 0,05

Здоровые женщины (контроль)

8,9±2,2

5,4±1,2

Злокачественная опухоль

                      I–IIстадия

                  III–IVстадия

88,2±22,1

409,2±30,1

85,9±31,4

199,3±55,5

Пограничная опухоль

68,7±19,7

57,5±14,5

Доброкачественная опухоль

20,3±2,8*

16,7±3,8

П р и м е ч а н и е : * данные статистически недостоверны.

Уровень изученных ОМ достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2– 6 -кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост ОМ  от 82,6% (I–IIстадия РЯ) – до 96,1% (III-IVстадия).

При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или  практически у 100% больных (I–II  или III–IVстадии РЯ соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до  20000 Ед/мл (Винокуров В.Л., 2004).

Известно, что программа дополнительной диспансеризации работающего населения Российской Федерации включает определение уровня СА125 крови женщин старше 40 лет. Эффективность подобной стратегии нельзя недооценивать. Результаты нескольких крупномасштабных рандомизированных исследований позволяют предположить целесообразность скрининга, основанного на оценке СА 125, в целях раннего выявления РЯ прежде всего среди женщин, находящихся в состоянии менопаузы, а также у лиц с отягощенным семейным анализом. РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

– выявлению групп высокого риска в отношении РЯ;

– проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза;

– современному диагностированию РЯ (согласно данным В.И. Чиссова и С.Л. Дарьяловой, уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5–2,5 года до клинического проявления РЯ );

– прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов;

– оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение РЯ положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения адресуемся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии РЯ неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня ОМ.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (табл. 6).

Таблица 6

Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

(Новикова Е.Г., Батталова Г.Ю., 2007)

Опухолевый маркер, Ед/ мл

Гистотип опухоли

серозный

муцинозный

ремиссия

рецидив

ремиссия

рецидив

СА125

15,9±2,6

310±25,9

8,4±1,6

45,6±12,7

СА19-9

11,9±2,3

110,5±27,8

5,5±1,5

63,5±22,6

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и  реальное подтверждение наличия рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5±0,5 мес.

Принципиально значимым является используемый метод количественного определения ОМ. Требование теории ошибок, предъявляемое к его базовым параметрам – сочетание высокой чувствительности, специфичности, при одновременно хорошей воспроизводимости получаемых результатов, сохраняет свой универсализм. Что касается коэффициента вариации (CV), то в связи с необходимостью четко контролировать динамику уровня аналита, максимальная величина CVдолжна составлять 5%.

Объективная оценка полученных данных предполагает также, что пробы на СА125 исследуют в одной и той же КДЛ, с применением идентичных диагностических тест-систем, метрологически поверенного оборудования.

Специфика развития заболевания при РЯ повышает роль правильной организации процесса архивирования результатов определения ОМ. Технологично вести эту работу с применением лабораторного паспорта соответствующих исследований. Рекомендуемая его форма представлена нами далее.

В заключение подчеркнем: современный этап развития онкогинекологии настоятельно требует дальнейших усилий, связанных с внедрением скрининга на РЯ (Бохман Я.В., Максимов С.Я. и др., 2008). Не менее очевидно, что одно из условий эффективности его проведения сводится к исследованию уровня СА125 в сыворотке крови. Объективное изучение литературы вопроса и собственные наблюдения формируют понимание данного теста как существенного элемента системы комплексной профилактики развития инкурабельной стадии РЯ. Естественно, что указанный анализ должен быть органически включен в традиционный алгоритм диагностического поиска.

Литература:

1. Бохман Я.В.,  Максимов С.Я., Бахидзе Е.В. Выявление солитарных и первично-множественных опухолей в женской репродуктивной системе на основании селективного скрининга: Новая медицинская технология. – СПб.: Издательство Н-Л, 2008. – 40 с.

2. Винокуров В.Л. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных. – СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2004. – 336 с.

3. Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей / Под ред. В.П. Козаченко. – М.: ОАО «Издательство Медицина», 2005. – 376 с.

4. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге, в районах города в 2007 году. – Ежегодник Популяционного ракового регистра. – СПб., 2008. –  256 с.

5. Новикова Е.Г., Батталова Г.Ю. Пограничные опухоли яичников. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. – 152 с.

6. Онкология: учебник с компакт-диском /Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. – М.: ГЭОТАР. – Медиа, 2007. – 560 с.

7. Ошибки в клинической онкологии: Руководство для врачей /Под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга. – М.: Медицина, 2001. – 544 с.

8. Справочник по онкологии /Под ред. В.М. Моисеенко,  СПб.: Издательство «Центр Томм», 2008. – 258 с.

ЛАБОРАТОРНЫЙ ПАСПОРТ ИССЛЕДОВАНИЙ НА МАРКЕРЫ РАКА ЯИЧНИКОВ

1. Лечебное учережедение_____________________________________________________________

2. Фамилия ____________ Имя ____________ Отчество_____________ больного

4. Диагноз_____________стадия  I, II, III, IV(нужное подчеркнуть),гистологический тип опухоли ____________________                                     

5. Проведенное лечение______________________________________________________________

Динамика уровня онкомаркеров

Условные обозначения:  ОМ – онкомаркер

                                        РВ – референсная величина

                                       ЛВ – лабораторная величина               

Лабораторный отчет о проведенных исследованиях

Что показывают онкомаркеры СА 125: расшифровка, норма, причины повышения

calendar_today 20 ноября 2016

visibility 447 просмотров

Онкомаркер яичников СА125 — это специфический белок (гликопротеин), повышенный уровень которого указывает на развитие ракового заболевания органа. Чтобы обнаружить патологические изменения, пациенту проводят лабораторное исследование крови. Медицине известно более 100 подобных маркеров, каждый из которых отвечает за определенный тип онкологии. Гликопротеин присутствует в эпителиальных злокачественных клетках яичников, почек, поджелудочной железы, кишечника и бронхов. Он обнаруживается в материнском молоке, амниотической жидкости и в крови при беременности, и это норма. Данный маркер имеет большое значение при диагностике онкологических процессов.

Общие сведения о маркере рака яичников

При подозрении на рак яичников врач-онколог назначает сдать венозную кровь на онкомаркеры. Норма СА125 оставляет до 35 МЕ/мл. Их повышенная концентрация будет свидетельствовать о возможном протекании злокачественного процесса в организме. Помимо анализа крови, необходимо будет провести дополнительные исследования, так как только комплексное обследование может дать точные диагностические данные. Иногда высокий уровень гликопротеина наблюдается и у больных перитонитом, плевритом, перикардитом, при кисте яичника. Воспалительные процессы органов малого таза тоже нередко вызывают подобное явление.

Также повышение уровня до 35 МЕ/мл происходит во время менструации и беременности. Не стоит беспокоиться, ведь такое явление — норма. Белок попадает в кровоток при естественных процессах в организме женщины из эндометрия, муцинозной и серозной жидкости матки.

Далеко не при всех видах онкологических болезней яичников уровень концентрации СА125 повышен. Вполне вероятно, что болезнь при определенных причинах не проявит себя подобным образом. Только в 80% случаев в крови больного наблюдается возрастание уровня онкомаркеров. У женщин, чьи ближайшие родственницы болели раком яичников, риск развития онкологии гораздо выше.

Анализ крови на онкомаркеры используется для:

  • определения наличия или отсутствия опухоли в организме;
  • исследования на предмет злокачественности образования;
  • определения эффективности методов лечения;
  • контроля болезни, чтобы вовремя отреагировать в случае рецидива.

Как правило, такой анализ следует делать на трех этапах болезни. Первый — для подтверждения или опровержения диагноза. Второй — во время начала терапевтических мероприятий. И последний — по окончании лечения, чтобы сравнить данные и определить эффективность проведенной терапии. Если лечение действенно, уровень гликопротеина будет в норме.

Как сдают анализ на онкомаркер яичников?

Биоматериал, который используется для лабораторного исследования — кровь из вены. Чтобы обеспечить наиболее достоверные результаты экспертизы, человеку необходимо придерживаться некоторых рекомендаций.

  1. Анализ необходимо сдавать в утреннее время. Больной не должен принимать пищу накануне сдачи крови.
  2. За 3 дня до предполагаемого анализа необходимо исключить из рациона спиртосодержащие, жирные, острые, жареные продукты.
  3. В день исследования не разрешается курить.
  4. От приема лекарственных препаратов лучше отказаться, чтобы предотвратить их влияние на состав крови.
  5. От физических нагрузок также придется воздержаться.
  6. Человек перед забором крови должен быть полностью спокойным. Для этого следует посидеть примерно 15 минут в помещении.
  7. Лечащий врач должен быть предупрежден о проведенных ранее (примерно за 7 дней) терапевтических процедурах.
  8. Чтобы результаты анализа были достоверными, желательно сдавать его на 3 день после окончания менструации.

После того как кровь забрана, ее направляют в лабораторию на анализ. Затем следует расшифровка онкомаркера на рак яичников. Она должна проводиться квалифицированными специалистами, в связи с тем что от этого этапа зависят дальнейшие действия лечащего врача. К прохождению лабораторных исследований нужно отнестись с особой ответственностью, так как это первый этап в диагностировании опасного заболевания — рака яичников.

Расшифровка анализа на онкомаркер СА125

Если расшифровка указывает, что уровень гликопротеина повышен, не стоит впадать в панику. Для точного подтверждения диагноза потребуется пройти еще несколько необходимых процедур.

Существует много заболеваний, при которых онкомаркеры могут переходить порог в 35 единиц. Так, киста яичника сопровождается повышением уровня у 82% пациентов. При эндометриозе концентрация увеличивается в 84% случаев. Перитонит, плеврит, перикардит, половые инфекции имеют высокий уровень СА125 в 70% случаев. При гепатите, хроническом панкреатите и циррозе печени уровень онкомаркера может быть завышенным в 68-70% случаев. Воспаление придатков матки приводит к увеличению концентрации гликопротеина у 80% пациентов. При этих заболеваниях уровень СА125 может достичь 100 МЕ/мл, и это не будет являться показателем наличия онкологии яичников.

Если уровень СА превышает отметку 100, есть повод насторожиться. При таких показателях не исключено наличие рака. В таком случае больного отправляют на повторное исследование. Иногда их может понадобиться несколько. Тогда результат оценивается в динамике, что дает более точные результаты.

СА 125 не относится к специфическому маркеру и используется для диагностики не только рака яичников. Его уровень может быть повышен и при других онкологических болезнях. К примеру, рак фаллопиевых труб, эндометрия и яичников сопровождаются ростом этого показателя в 96-98% случаев. Если присутствует онкология молочной железы, повышение происходит у 92% пациентов, в случае рака поджелудочной железы — у 90%, при злокачественных образованиях прямой кишки и желудка — у 88%. Показатель в 85% случаев может повышаться при раке легких и печени.

СА125 при кисте яичников

Если у женщины диагностируется киста репродуктивного органа, это может стать причиной высокого уровня онкомаркера. Киста может вызвать увеличение показателя до 60 МЕ/мл (норма — 35 единиц). Киста яичника — опасная болезнь, требующая незамедлительного вмешательства. Грань между кистой и началом онкологии достаточно тонкая. Особенно это актуально для женщин в возрасте после 40 лет, при наступлении менопаузы. В этом возрасте существует большой риск возникновения злокачественных образований. При наличии кисты это особенно опасно. Поэтому рекомендуется приступить к лечению болезни как можно раньше. Регулярная сдача анализов поможет контролировать уровень СА, что позволит своевременно определить начало онкологического процесса.

Важно помнить, что норма в 35 единиц является условной. Существует множество факторов, способных спровоцировать более высокие показатели. Не стоить впадать в депрессию и панику при негативном результате анализа. Тем не менее, игнорировать это тоже не следует. Чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз, потребуется пройти дополнительные процедуры и сдать дополнительные анализы.


Смотрите также



Образ невесты Подготовка к свадьбе Организация свадьбы Развлечения на свадьбе Поздравления и тосты на свадьбу Свадебные приметы, горосокопы и гадания
Club Brides - Клуб Невест

Как показывают статистика и практика, в подавляющем большинстве случаев именно невеста является главным идеологом и главной движущей силой процесса подготовки к свадьбе.
Как подобрать счастливую дату свадьбы, как стильно и оригинально оформить свадебные приглашения, как выбрать самое красивое свадебное платье, какую сделать прическу, каким должен быть букет невесты, во что одеть подружек невесты, где организовать банкет, как оформить банкетный зал, какого фотографа и видеооператора пригласить… Вопросов при подготовке к свадьбе возникает сотни… Без совета и помощи не обойтись.
Свадебный портал «Клуб Невест» (Club Brides) посвящен всем самым главным вопросам, которые возникают у будущих молодоженов в процессе подготовки к свадьбе, а также всем тем вопросам и нюансам, которые необходимо учесть, чтобы свадьба стала действительно красивым, ярким, веселым и запоминающимся событием.
Мы подскажем вам, как подобрать счастливую дату свадьбы, как стильно и оригинально оформить свадебные приглашения, как выбрать самое красивое свадебное платье, какую сделать прическу, каким должен быть букет невесты, во что одеть подружек невесты, где организовать банкет, как оформить банкетный зал, какого фотографа и видеооператора пригласить и многое-многое другое…


2015- © Club Brides - Клуб Невест | Содержание | Карта сайта
Копировать материалы без размещения прямой активной ссылки на CLUBBRIDES.RU запрещено!